La substance se définie comme ce qui se tient et persiste sous les phénomènes, qui sont changeants et dépendent de l’expérience. L’ontologie métaphysique classique suppose une ou plusieurs substances. Le concept conjugue plusieurs idées, qui ont toutes des inconvénients.
1/ Le substantialisme fait appel à une entité problématique, la substance, supposée éternelle, omniprésente, infinie, cause de toute chose et existant par elle-même (qui ne dépend d'aucune autre, dit Spinoza). C’est une hypothèse complexe et indémontrable.
2/ Le terme est souvent employé comme une extension métaphysique de l’empirisme spontané qui constate l’existence de constituants concrets (bois, marbre, polystyrène), qui peuvent prendre diverses formes (opposition classique forme et matière). C’est une extension abusive, en général vers la matière.
3/ Kant, la définit comme l’idée a priori de la permanence du réel dans le temps. C’est une définition acceptable, mais qui se confond avec le jugement d’existence référé à la temporalité : il existe quelque chose qui dure. C'est la même remarque pour Spinoza. Si il y a une substance unique, elle se définit par son existence.
Dans les emplois effectifs du terme on constate souvent un mélange des trois idées avec une prépondérance de l’une ou l’autre selon le cas.
Comme chacun le sait, le dualisme des substances s’est installé avec Descartes. Le monde se composerait de deux substances : matérielle et spirituelle. La science classique aurait pour tâche de s’occuper de la substance étendue ou matière. C’est possible par l’intermédiaire de la substance spirituelle qui constitue l’esprit du savant (voir l’article La science classique).
Le monisme, en général matérialiste suppose une seule substance la matière. Force est de constater que la physique n’a pas mis en évidence ce constituant fondateur homogène et que dans les autres sciences, la substance donne l’idée confuse d’un matériau, par exemple la « matière minérale », ou la « matière vivante ». Jacques Monod a dû rappeler (Leçon inaugurale, Collège de France, 1967) que cette dernière n’existait pas. L’idée de substance matérielle pousse vers une chosification tout à fait inappropriée.